После поражения Дарий стал лишь помехой для правителей восточных областей, из давно слабо связанных с переднеазиатскими сатрапиями державы Ахеменидов. летом 330 г. до н. Э. они убили последнего Ахеменида, а сами ушла дальше на восток. В скоре после этого сатрап Бактрии Бесс провозгласил себя "великим царём", приняв имя Артаксеркса-4. Александр объявил его узур­патором, считая единственным законным при­емником власти Ахеменидов. Продолжая поход на Восток, Александр направился в Гирканию, куда отступили греческие наёмники Дария, на­ступление македонян заставило наёмников пре­кратить сопротивление и сдаться.

Из Гиркании македонское войско двинулось в Парфию и Аройю. Захватив главные центры, ов­ладев колоссальными сокровищами, подчинив са­мую населённую и богатую и культурную часть Персидского государства, греки и македоняне продолжали двигаться всё дальше и дальше в пустынные и горные места. Александр уже за­воевал западную часть территории державы Ахеменидов и стремился к полному овладению её наследием.

Возможность дальнейшего наступления на Восток, зависела в значительной мере от поло­жения на Западе, в Элладе. К 331 г. до н. Э. глав­ным центром антимакедонского движения была Спарта, царю которой Агису удалось привлечь на свою сторону некоторые другие государства Пелопоннеса. Рост этого движения мог стать серьёзной угрозой македонской гегемонии в Гре­ции, однако победа Антипатра, полководца ос­тавленного Александром с частью войска в Ма­кедонии, над союзниками по Мегелополем и смерть Агиса обеспечили Александру прочный тыл на Западе и свободу действий на Востоке.

Завоеватели стремились овладеть военными и торговыми путями, и главным центром страны. Рассеянное на огромной территории поселение, слабо связанное с этими центрами, не оказало серьёзного сопротивления. Но в Восточном Эране и Средней Азии обстановка оказалась дру­гой. Здесь македонским войскам пришлось столкнуться со значительными трудностями и затратить на покорение среднеазиатских об­ластей почти три года. Все эти три года были заполнены упорной борьбой с местным населе­нием. Воинственные горные племена и племена пустыни в ожесточённой борьбе отстаивали свою независимость. Снова и снова поднимая восстания. Стоило главным силам македонян уйти из покорённой области, как отряды мест­ных жителей нападали на небольшие македон­ские гарнизоны, истребляли их, нарушали комму­никации. Так, в Арейе сатрап Сатибарзан сло­жил оружие и подчинился Александру, но когда главные силы македонской армии направились в Бактрию, он вновь восстал. Александру при­шлось вернуться в Арейю, чтобы подавить вос­стание.

Зимой 330/329 г. до н. Э. Александр, преследуя Бесса, вступил в Бактрию и через Гиндукуш спустился в долину Окса (Амударьи), Бесс от­ступил за реку, но ни местное население, ни дру­гие вожди его не поддержали, и его без труда захватили. Бесса пытали, а затем был отвезён в Экбатаны и там казнён.

Македонские войска продвинулись дальше в плодородную долину Эската (Сырдарьи). На берегу этой реки был основан город Александрия Эската - опорный пункт в Согдиане. Главными мотивами основания новых или расширения прежних поселений были соображения страте­гического и социального характера: это были военные колонии, опорные пункты, в которых оседали воины старших возрастов, инвалиды, наёмники, а также селились местные жители.

В Средней Азии Александр ещё более, стремился привлечь на свою сторону местную знать и военные контингенты, в которых он нуждался. Бактрийская и согдийская конница была впервые включена в македонскую армию, затем в её состав вошли также Дакки и Саки. Эта политика Александра имела успех. Часть местной знати стала постепенно переходить на сторону Александра. Александр, стараясь при­обрести себе новых союзников, возвращал владе­ния переходившим на его сторону представите­лям местной знати. Он сделал Оксиарта сатра­пом Бактрии.

Уже во время пребывания в Бактрии у Алек­сандра возникла мысль о новом большом завое­вательном походе и покорении Индии, славив­шейся своими несметными богатствами.

Весной 327 г. до н. Э. выступил из Бактрии и направился в Индию. С самого начала этого по­хода македонские войска встретились с упорным сопротивлением племён, обитавших на терри­тории современного Афганистана. Для дости­жения успеха Александр пользовался любыми средствами - хитростью, угрозами беспощад­ными расправами. Местное население при при­ближении завоевателей часто бежало в горы.

В Индии македонянам пришлось иметь дело с многочисленным, но разрозненным противником. Это были свободные племена или небольшие цар­ства, между этими племенами и государствами, и внутри них шла борьба. Правитель города Так­симы, важного торгового центра на древнем пути из Индии в Среднюю Азию, вступил в союз с Александром. Могущественный царь соседнего государства Пор, в союзе с правителем другого крупного царства Абисарой решил оказать со­противление македонянам.

Через город Таксиму македоняне, двинулись к притоку Инда - реке Гидаспу, где их уже поджи­дал на противоположном берегу с большими си­лами царь Пор. Абисара не оказал помощь своему союзнику. В происшедшем у Гидаспа кровопро­литном сражении войска пора потерпели полное поражение. Однако Александр оставил Пору его царство, рассчитывая в дальнейшем на его под­держку. В память победы на обоих берегах Ги­даспа были основаны два города - Никея и Буке­фалия.

После этого македонские войска двинулись да­лее к югу и приблизились к реке Гифасис. Маке­донское вторжение приносило разорение, раб­ство и смерть местному населению, стремив­шемуся отстоять свою независимость. При взятии города Сангамы множество жителей погибло, другие были захвачены в плен, город срыт до основания. В намерение Александра входило продвинуться за Гифасис, но этому помешало усилившееся недовольство войска. Воинам приходилось продвигаться в трудных условиях, по нездоровой местности, преодолевая сопротивление противника, использовавшего новый для македонян вид оружия - боевых слонов. Армия была сильно утомлена длительными маршами и беспрерывными боями. Александр созвал совещание военачальников, но на этот раз и ближайшие его помощники стояли за возвращение. Тогда Александр объявил, что жертвы для продолжения похода неугодны богам, и отдал приказ об отступлении. Из завоёванных в Индии земель были образованы две сатрапии. Отступление происходило по иному маршруту и фактически превратилось в новый большой поход, в котором македоняне несли немалые потери. На этом был закончен длившийся почти десять лет восточный поход.

После окончании военных действий перед Александром встала огромная сложная задача удержать в своих руках то, что было добыто силой оружия. Для этого ему было необходимо укрепить свою власть над необъятной империей, организовать управление ею, наладить взаимоотношение между македонянами и греками, с одной стороны, и населением восточной части новой державы - с другой.

В политике Александра наметилась тенденция сгладить резкие противоречия между завоевателями и побеждёнными, объединения персов и македонян на равных началах в государстве. Существенное значение имело привлечение Александром местной знати в государственный аппарат и на командные посты в армии. Чисто внешним выражением политики слияния явилось устройство пышного празднества в Сузах по случаю торжественного заключения брака Александра, а также браков его друзей и многих македонян с азиатскими женщинами.