Таким образом, ни одна из рассмотренных теорий не может в достаточной мере объяснить связь антигенов HLA с заболеваниями. На мой взгляд, наиболее интересной является теория молекулярной мимикрии.

2.2.Основные методы изучения связи между антигенами HLA и различными заболеваниями.

Основными методами изучения связи между антигенами системы HLA и различными заболеваниями являются популяционный и семейный анализ.

Популяционный анализ позволяет выявить частоту распространения гена в определённой популяции, рассчитать частоту гаплотипов, фенотипов в пределах локуса, а также степень неравновесного сцепления, т.е. гаметную ассоциацию, между генами разных локусов, расположенных на одной и той же хромосоме.

Популяционный анализ связи антигенов HLA с заболеваниями обычно проводят путём типирования групп здоровых лиц и больных с чётко установленной нозологической формой и последующего сравнения генных частот или частот антигенов.

Семейный анализ даёт возможность выявить или отвергнуть наследственную предрасположенность к тому или иному заболеванию, установить гаплотипы больных, показать связь генов HLA друг с другом или другими генами, изучить частоту рекомбинаций и характер наследования генов, ответственных за восприимчивость к заболеванию, а также исследовать характер передачи генов от родителей к больным и здоровым сибсам (сегрегационный анализ).

О наличии наследственной предрасположенности к заболеванию судят по увеличению случаев болезни в родословных и семьях, а также по выявлению у больных родственников одного и того же генетического маркера. Генетические маркеры одного и того же заболевания в различных семьях могут быть различными.

Гаплотипы больных исследуют на основании данных тканевого типирования обоих родителей и сибсов. При наличии у родителей гомозиготности по 1–2 антигенам или общности антигенов HLA установить гаплотипы иногда не представляется возможным.[1]

L. Lamm [29] выявляет два вида связи HLA с заболеваниями: генетическая детерминированность (сцепленность) и генетическая ассоциация. В первом случае «патологический ген имеет истинное сцепление с HLA комплексом, то есть локализуется на той же хромосоме, что и гены HLA комплекса. Чаще всего связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций: сильны, умеренно выраженные, слабоположительные, слабонегативные, отчётливо негативные, резко негативные. В этих случаях можно говорить лишь о предрасположенности к патологии. Причём один и тот же ген может иметь сильную связь с одним заболеванием и слабую связь с другим.[27]

Установлена большая группа болезней, в определённой степени ассоциированных с отдельными антигенами и гаплотипами (набором антигенов). Кроме того, выявлены популяционные и этнические особенности ассоциаций HLA комплекса с заболеваниями [30]. Результаты исследования распространения HLA-антигенов в различных популяциях позволили выделить основные моменты, характеризующие человечество как в целом, так и отдельные человеческие расы. Было показано, что для основных популяций, населяющих землю, антигены гистосовместимости являются общими (за редким исключением). В то же время установлено, что антигены, представленные во всех расах, имеют для определённых этнических групп различную фенотипическую частоту. Указанные положения позволяют сделать важный для иммуногенетики вывод о необходимости проведения исследований по изучению ассоциаций между HLA-системой и различными патологическими состояниями в рамках определённой популяции.

2.4. Инфекционные заболевания.

При проведении массовой вакцинации населения было отмечено, что ответная реакция у разных людей различна: у одних вырабатывается стойкий иммунитет, у других он менее выражен. В связи с этим исследователей заинтересовал вопрос о зависимости между характером ответной реакции организма на вводимый антиген и фенотипом HLA. Спенсер с соавторами [13] установили, что при иммунизации живой вакциной вируса гриппа титр антител при наличии антигена HLA-Bw16 был значительно ниже, чет при отсутствии такового. Только у 5% обследуемых с антигеном HLA-Bw16 титр антивирусных антител был сравнительно высоким. В отсутствие этого антигена высокий титр наблюдался у 32% лиц.

При исследовании влияния вируса Эпштейна-Барра на гуморальный иммунитет было установлено, что высокий уровень антител к этому вирусу наблюдался у 95% лиц с антигеном HLA-А10 [14]. Следует отметить, что это очень высокая степень корреляции антигена HLA с вирусной инфекцией.

В меньшей степени освещён вопрос о корреляции антигенов HLA с иммунным ответом при воздействии микробов или их антигенов. Иммунная ответная реакция организма на введение вирусных и микробных агентов контролируется генетически и в определённой мере связана с фенотипом HLA. Можно предположить, что степень активности инфекционного процесса в организме также будет подчинена этому правилу.

Необходимо отметить, что связь антигенов HLA с инфекционными заболеваниями изучена ещё не достаточно. Имеются сведения об ограниченном числе заболеваний, к которым следует отнести лепру, туберкулёз, сывороточный гепатит и др.

Де Фриc с соавт. [15] изучали лепру методом семейного анализа. В каждой семье типировали обоих родителей двух больных и двух здоровых сибсов. Причём здоровые сибсы были старше больных. Проведённые исследования позволили выявить значительно больше гаплотипов у больных, чем у здоровых сибсов.

Оригинальный подход к изучению связи антигенов HLA с возникновением инфекционных заболеваний применил де Фрис с соавт. [31] . Авторы типировали европейскую популяцию голландцев, переселившихся более 200 лет назад на другой континент в Суринам. Как известно, после переселения большая часть из них заболела брюшным тифом или жёлтой лихорадкой и погибла. В популяции голландцев, которая населяет эту область в настоящее время, выявлено значительное увеличение частоты встречаемости антигенов HLA-B13, B17, Bw38, Bw50, а так же антигена HLA-Aw30, который тесно сцеплен с антигенами HLA-B13 и HLA-B17. Низкая частота встречаемости характерна для антигенов HLA-B7 и HLA-B12. Авторы провели сравнение данной популяции с основной популяцией в Голландии. Расчёт разницы между наблюдаемой генной частотой в основной и исследуемой популяциях проводили по специальной формуле. В результате было выдвинуто предположение, что лица, у которых в фенотипе содержались антигены HLA-B7 и HLA-B12, были наиболее восприимчивы к тифозной бацилле или вирусу жёлтой лихорадки. Наоборот, с антигенами HLA-B13, B17 и Bw38 ассоциировалась резистентность к этим возбудителям болезней[1].

При изучении связи антигенов HLA с менингококковой инфекцией было обследовано 50 детей, перенесших менингит в разное в момент исследования время [16]. Параллельно типировали 50 детей менингококкцемией и 28 с менингококковым назофарингитом. Проведённые серологические исследования показали отклонения в распределении некоторых антигенов HLA по сравнению с контрольной группой. Характерным для всех вариантов болезни, вызванной менингококком, было возрастание частоты встречаемости антигена локуса В - HLA-Bw16. При изолированном менингите с повышенной частотой встречался также антиген HLA-В12: 34% по сравнению с 13.3% в контрольной группе (табл.1).