Содержание

Введение

1. Репликативный синтез ДНК и пролиферация нервных клеток

2. Репарация ДНК в мозге животных

3. Особенности организации хроматина в нервных клетках

4. Рибонуклеиновые кислоты мозга

5. Мозгоспецифическая экспрессия генов

6. Характеристическая последовательность нуклеотидов в РНК мозга

7. Альтернативный процессинг пре-мРНК в мозге

8. Экспрессия генома и онтогенез мозга животных

9. Экспрессия генов в ЦНС беспозвоночных

10. Экспрессия генов в развивающейся нервной системе позвоночных

Выводы

Введение

В большинстве областей головного мозга клетки являются диплоидными. У человека, в частности, на обеих парах хромосом каждой клетки содержится около 6 пг ДНК, т.е. около 4-1012 Д или 6 109 пар нуклеотидов - Общая длина молекул ДНК диплоидного набора хромосом клетки человека близка к 1,5 м. В целой клетке ДНК больше, но ненамного, - за счет митохондриальной ДНК. Это превышение достигает нескольких десятков процентов - для средних и больших по размеру нейронов.

В конце 1960-х - начале 1970-х годов в результате многочисленных исследований методом цитофотометрии ДНК по Фельгену получило широкое распространение представление о существовании избыточной по сравнению с диплоидным набором ДНК в клетках мозга млекопитающих и птиц. Особенно популярной была точка зрения о тетраплоидности крупных нейронов - таких, как клетки Пуркинье мозжечка и пирамидные нейроны гиппокампа.

Применение более совершенных методов в последующие годы показало, что большинство "подозреваемых" нейронов в действительности содержит диплоидное количество ДНК, хотя в ограниченных популяциях нейронов определенных типов содержание ДНК может быть более высоким. Наиболее достоверно гипердиплоидизация обнаружена в клетках Пуркинье мозжечка, в небольшой части которых выявлено избирательное умножение генов рибосомальной РНК. Общепринятое почти до недавнего времени представление о накоплении избыточной ДНК в ядрах нейронов неокортекса млекопитающих в первые недели постнатального онтогенеза не подтвердились при исследовании более совершенными методами.

В нейронах некоторых беспозвоночных явление полиплоидизации распространено очень широко: в ЦНС брюхоногих моллюсков, например, полиплоидными являются практически все крупные нейроны.

Выше мы обращали внимание на отсутствие качественных отличий ДНК клеток мозга от ДНК других клеток организма, имея в виду одинаковый набор генов, но в то же время глубокие различия в наборе работающих и неработающих генов. В течение последних четырех лет появились данные об особой роли в функциях мозга ряда монотонно повторяющихся тринуклеотидных последовательностей в ДНК. Например, тринуклеотид CAG содержится в различных частях генома группами по 8-33 копий. Увеличение числа копий в 3-10 раз ассоциируется с рядом тяжелых нервных болезней. Аналогичная ситуация установлена для последовательностей CGG, GCC и CTG. Это служит яркой иллюстрацией того, как велико значение точной организации всех элементов ДНК нейронов, даже относительно простых и монотонных.

1. Репликативный синтез ДНК и пролиферация нервных клеток

Формирование нейронольных популяций в головном мозге крыс и мышей в основном завершается к моменту рождения. Исключение составляют популяции зернистых нейронов обонятельных луковиц, зубчатой фасции гиппокампа и коры мозжечка, формирование которых наиболее активно протекает в первые три недели после рождения, а в небольших масштабах, по-видимому, происходит и у взрослых животных. Попытки доказать возможность митотического деления полностью дифференцированных нейронов большинством цитологов признаны неубедительными. Лишь при создании определенных весьма специфических условий in vitro возникает репликация ДНК и митозы в мотонейронах из спинного мозга цыплят.

Источником образования нейронов в период активного нейрогенеза служат камбиальные клетки специальных герминативных зон. При этом миграция нейробластов в соответствующие зоны созревающего мозга весьма упорядочена. Так, для неокортекса млекопитающих, имеющего хорошо выраженную микроколончатую организацию, топография микроколонок определяется топографией пролиферативных единиц вентрикулярного слоя. Последние представляют собой морфологически обособленные группы камбиальных клеток, которые, претерпевая ряд клеточных делений, дают начало соответствующей обособленной группе нейронов в определенной зоне неокортекса, т.е. микроколонке.

В мозге взрослых теплокровных животных нейрогенез чрезвычайно ограничен. У приматов нейрогенез, по-видимому, полностью заканчивается в первые месяцы после рождения, т.е. задолго до полного функционального созревания мозга.

У беспозвоночных животных формирование нейроналъных популяций ЦНС может продолжаться, по-видимому, на протяжении всей жизни. Так, у аплизии нейрональные популяции всех центральных ганглиев многократно умножаются в первые месяцы постметаморфного онтогенеза, причем выделяется ограниченная во времени стадия позднего ювенильного развития, на которой происходит бурное увеличение численности нейронов одновременно во всех ганглиях. Еще более стремительно при этом возрастает объем нейропиля. Одновременно с этим у агошзии появляется способность к наиболее сложной для нее форме обучения - сенситизации.

Формирование популяций клеток глии в головном мозге млекопитающих наиболее активно протекает в первые недели постнаталъного онтогенеза и в ограниченных масштабах продолжается в течение всей жизни. Основным источником глиальных клеток, как и нейронов, служат плюрипотентные клетки герминативных зон. Однако в отличие от нейронов, которые утрачивают способность к митотическому делению до миграции из герминативной зоны, глиальные клетки сохраняют ее и в местах своей будущей конечной дифференцировки.

2. Репарация ДНК в мозге животных

Действие систем "ремонта", репарации ДНК в любой клетке является необходимым условием нормального функционирования ее генетического аппарата. Этот процесс особенно важен для клеток долгоживущих, медленно обновляющихся популяций, классическим примером которых являются именно клетки нервной системы. Замечено, что прогрессивные нарушения функционирования нервных клеток в стареющем мозге человека и животных коррелируют с постепенным накоплением повреждений в их ДНК. При действии умеренных доз гамма-облучения в нейронах и глиальных клетках наблюдается стимуляция репаративного синтеза ДНК. Вместе с тем в нейронах мозжечка гамма-облучение in vivo сопровождается накоплением каких-то нерепарируемых повреждений ДНК, которые в конце концов приводят к деградации ДНК и гибели нейронов. Очевидно, существует определенная пороговая доза повреждений, после которой системы репарации ДНК в клетках уже не способны справиться с их дезорганизующим действием.

Большая часть синтеза ДНК в мозге интактных взрослых крыс обусловлена именно процессами репарации. Скорость репарации многих экспериментально индуцированных повреждений ДНК мозга очень невелика. Относительно быстрое удаление части таких повреждений в первые часы после их индукции обычно сменяется фазой гораздо более медленной репарации. В первую очередь репарируются повреждения транскрипционно активных, важных для выживания и полноценного функционирования клеток генов, тогда как в репрессированных областях хроматина повреждения могут накапливаться. В основе такой избирательности может лежать более высокая доступность транскрибируемых участков хроматина ферментам репарации и совместное расположение транскрипционных и репаративных ферментов в определенных участках ядерного матрикса.