Гормоны щитовидной железы
Рефераты >> Медицина >> Гормоны щитовидной железы

Синтез тиреоглобулина происходит на одной из самых крупных в организме матричной РНК с молекулярной массой 2,8.106 Да и коэффициентом седиментации 33S. Протяженность гена тиреоглобулина, картированного в длинном плече 8 хромосомы в области полосы 24q, составляет более 300.103 пар нуклеотидов и включает не менее 37 экзонов. Ген представлен всего одной копией на геном, что в сочетании с его большой длиной обуславливает относительно частые нарушения его структуры. Считается что 3-5% случаев врождённого гипотиреоза обусловлены нарушением синтеза молекулы тиреоглобулина.

Тиреоглобулин содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых представляет собой потенциальный сайт йодирования. Около 70% йодида этого гликопротеида содержится в составе неактивных предшественников - монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ), 30% в йодтиронильных остатках Т3 и Т4. Необходимость образования молекулы белка из 5000 аминокислот для синтеза нескольких молекул модифицированной диаминокислоты заключается, возможно, в том, что для конденсации тирозильных остатков или органификации йодида необходима именно такая конформация молекулы. Синтез молекулы тиреоглобулина происходит на больших полирибосомах на мембранах гранулярной ЭПС. Включение углеводного компонента начинается в цистернах гранулярного эндоплазматического ретикулума, где также начинается формирование вторичной и третичной структуры тиреоглобулина. Каждая молекула содержит более 20 углеводных цепей, которые могут различаться по длине, быть простыми и разветвлёнными. В комплексе Гольджи происходит окончательное дозревание молекул тиреоглобулина, которые затем путём экзоцитоза выделяются с апикального конца тироцитов в полость фолликула.

Считается, что ткань щитовидной железы содержит по крайней мере три йодпротеина: тиреоглобулин, тиреоальбумин и партикулярный белок. Соотношение этих элементов изменяется при патологии. Так при узловом зобе увеличивается содержание партикулярного белка и тиреоальбумина.

Окисление йодида и йодирование тирозина.

Хотя щитовидная железа не единственный орган, способный концентрировать йод, она обладает уникальной способностью окислять I- до состояния с более высокой валентностью, что необходимо для его включения в органические соединения. Синтез цепи тиреоглобулина и его йодирование происходят раздельно, причём последний процесс происходит на люминальной поверхности тироцитов. В процессе активации йода принимает участие содержащая гем пероксидаза. Тиреопероксидаза представляет собой тетрамерный белок с молекулярной массой 60000 - 64000 Да. Различные тиреопероксидазы по-разному локализованы и связаны с мембраной тироцита. В качестве окисляющего агента используется H2O2, которая образуется НАДФН-зависимимым ферментом, сходным с цитохром-c-редуктазой. В ходе реакции I- переводится в I+, который затем замещает атом водорода в 3 и 5 положениях в тирозине. В первую очередь происходит замещение в третьем положении ароматического кольца (с образованием монойодтирозина МИТ), затем в пятом, с образованием дийодтирозина (ДИТ). Органификация необходима для связывания и удержания йода, т.к. он в таком случае уже не может покинуть железу. Йодироваться также может и свободный тирозин, но он не включает в белок, т.к. отсутствует специфическая тРНК, распознающая йодированный тирозин.

Считается, что в процессе органификации йода участвуют глутатион, цистеин, аскорбиновая кислота. Как правило, ДИТ образуется больше, чем МИТ, а небольшая часть йода (около 10%) вообще не связывается и легко покидает железу.

Ряд соединений способен (через угнетение пероксидазы) ингибировать окисление йода и его дальнейшее включение в МИТ и ДИТ. Среди них наиболее важны соединения тиомочевины (тиоурацил, метимазол, пропилтиоурацил), которые применяются в качестве антитиреоидных препаратов, способных подавлять синтез гормонов на этом этапе и назначаемых, например, при болезни Грейвса.

Конденсация йодтирозинов.

Следующим этапом синтеза гормонов щитовидной железы является конденсация йодтирозинов. Конденсация двух молекул ДИТ с образованием тироксина или молекул МИТ и ДИТ с образованием Т3 происходит в составе молекулы тиреоглобулина, хотя потенциально возможна и конденсация свободных МИТ и ДИТ со связанными ДИТ. Полагают, что ферментом, катализирующим этот процесс, также является тиреопероксидаза, подтверждением чему служит то, что реакция конденсации ингибируется теми же веществами, что подавляют окисление I-. В то же время, описаны редкие нарушения синтеза тиреоидных гормонов, которые проявляются только на этой стадии синтеза, что даёт основание предположить, что в реакции принимает участие другой тип пероксидазы.

Возможным механизмом конденсации молекул может служить окисление молекулы дийодтирозина до свободного радикала и образование тироксина через хиноновый эфир. При этом взаимодействуют две молекулы дийодтирозина, находящиеся в связанном состоянии; образовавшиеся в результате реакции тирозин, и серин остаются в молекуле тиреоглобулина.

Образовавшиеся гормоны остаются в составе тиреоглобулина до начала стадии его деградации. Гидролиз тиреоглобулина стимулируется тиреотропином, но тормозится I-, что иногда используют для лечения гипертиреоза введением KI.

Высвобождение гормонов щитовидной железы.

Тиреоглобулин, представляя собой форму хранения гормонов щитовидной железы в коллоиде, в норме способен обеспечить устойчивое их выделение в течение нескольких недель. При понижении уровня гормонов в крови срабатывает механизм освобождения тиреотропина, который связывается с рецепторами в щитовидной железе. Уже через 10 минут после введения ТТГ заметно увеличивается число микроворсинок на апикальной поверхности тироцитов. В ходе связанного с микротрубочками процесса на поверхности клеток образуются псевдоподии, которые осуществляют путём эндоцитоза захват капли коллоида. Лизосомы мигрируют к апикальной части клеток, сливаются с фагосомами, образуя фаголизосомы, в которых кислые протеазы и пептидазы гидролизуют тиреоглобулин до аминокислот, включая йодтиронины, Т3 и Т4, которые затем выделяются из клетки преимущественно по механизму облегчённой диффузии.

Высвободившиеся в ходе процесса МИТ и ДИТ, на которые в тиреоглобулине приходится до 70% содержащегося там йода, в дальнейшем теряют йод в результате действия НАДФН-зависимой дейодиназы, которая также обнаруживается в печени и почках. Отщеплённый йодид образует в щитовидной железе пул, поддерживаемый поступающим в железу и отщепляемым йодидом, который далее используется для йодирования тирозина. В норме количество йодида, поступающего в щитовидную железу, соответствует количеству её покидающему. Ежедневная секреция гормонального йода щитовидной железой составляет в норме 50 мкг, что с учётом среднего захвата йодида (25-30% от потреблённого), даёт цифру дневной потребности в этом микроэлементе в пределах 150 - 200 мкг в сутки, что полностью покрывается поступлением его с пищей в районах с нормальным содержанием йода в почве.


Страница: