Основным фактором стереоконтроля 3-экзо-алкилирования являете; заместитель при атоме С(4) изоксазолина, по отношению к которому замещение идет преимущественно транс-стереоселективно.

Депротонирование 3,5-диметилизоксазолов происходит региоизбирательно сначала по метальной группе при атоме С(5), а затем по метилу при С(3), так что при последовательном замещении можно получит! различные 3,5-дизамещенные изоксазолы.

Подвижность аллильных протонов в положениях 3 и 5 изоксазол; и положениях 4 и 5 изоксазолина может быть использована для введения различных функциональных групп. Например, 3,5-диметил-4-нитроизоксазол использован в синтезе кумариновой кислоты i качестве СН-кислотного компонента реакции Перкина. При синтезе ланкацидйна разработан метод одностадийного последовательной ацилирования и алкилирования изоксазолинового цикла по атому С(4).

Синтетически полезные модификации можно проводить на основе галогензамещенных изоксазолинов и изоксазолов, которые получают нитрилоксидным синтезом с использованием α-галогензамещенных олефинов или нитрилоксидов. Такие производные изоксазола (XXIV, XXV) легко вступают в реакцию нуклеофильного замещения, обеспечивая выход к широкому кругу производных XXVI, имеющих различные функции в заместителях гетероциклического ядра.

Таким образом, возможность структурной модификации изоксазолов и 2-изоксазолинов расширяет применимость этих универсальных гетероциклов для синтеза большого числа полифункциональных молекул.

2.3. Реакции модификации производных изоксазола

Реализация синтетического потенциала изоксазолов и их производных достигается раскрытием цикла под действием в основном двух типов реагентов — восстановителей и оснований.

2.3.1. Расщепление основаниями

Обобщая информацию большого числа исследований по расщеплению изоксазолов и 2-изоксазолинов основаниями, подробно изложенную в обзоре, можно утверждать, что получение однозначного результата проблематично из-за сильной зависимости направления раскрытия цикла от строения субстрата, основания и условий реакции. Многие реакции идут под действием одних оснований и не идут под действием других. Образующийся под действием оснований анион типа (С) (при комнатной температуре расщепляется, причем нравление и легкость раскрытия цикла зависят от строения производного изоксазола, поскольку именно строением определяется место депротонирования и его доступность для основания. У незамещенных по С(3) изоксазолов и изоксазолинов происходит раскрытие цикла по связи N—О с превращением в нитрилы и их производные XXVII, XXVIII. 3-Замещенные изоксазолины расщепляются по связи С—О с образованием еноксимов XXIX. Еноксимы далее могут быть превращены в α,β-еноны, восстановлены в амины или рециклизованы. 3-Замещенные изоксазолы расщепляются основаниями с образованием енаминокетонов XXX. В мягких условиях (0°С) происходит расщепление изоксазолиевых солей XXXI, поэтому такой вариант раскрытия цикла наиболее приемлем для лабильных производных изоксазола. Недавно предложен интересный препаративный метод расщепления изоксазолиниевых солей основаниями.

Как видно из схемы, ненасыщенность гетероцикла определяет как региохимию расщепления, так и степень окисленности продуктов раскрытия: 2-изоксазолины дают в качестве продуктов в основном еноксимы XXIX, а более прочный гетероаромэтический цикл раскрывается по связи N—О.

2.3.2. Восстановительное расщепление изоксазолов и 2-изоксазолинов

Общая схема гидрогенолиза 2-изоксазолинов и изоксазолов по связи N—О предполагает промежуточное образование либо оксиимина ХХХШ, либо кетоимина XXIV соответственно, а конечные продукты образуются в результате дальнейшего восстановления (путь а) или гидролиза (путь б) этих промежуточных. Оксиимины, долгое время считавшиеся гипотетическими интермедиатами, недавно были выделены и их строение доказано. Кетоимины вполне устойчивы.

Направление дальнейшего превращения оксиимина в аминоспирт XXXV или оксикетон XXXVI либо кетоимина в енаминокетон XXX или дикетон XXXII определяется природой восстанавливающего агента и условиями реакции. Образование аминоспирта при восстановлении 2-изоксазолинов. в некоторых случаях происходит через изоксазолидин. Образование других продуктов восстановления производных изоксазола в каждом частном случае обусловлено спецификой строения конкретного исходного соединения, которая проявляется либо на стадии раскрытия цикла, либо в дальнейших превращениях первичных продуктов гидрогенолиза.

2.3.3. Восстановительное расщепление 2-изоксазолинов в β-оксикетоны

Оксикетоны (альдоли) XXXVI являются первичными и основными продуктами гидрогенолиза изоксазолина и последующего гидролиза промежуточного оксиимина XXXIII. Для получения оксикетонов предложено довольно много методов, которые можно разделить, на две основные группы.

1. Методы каталитического гидрирования 2-изоксазолинов с использованием палладиевых и никелевых катализаторов. Среди них важное место принадлежит восстановительному расщеплению 2-изоксазолиновпри действии никеля Ренея в кислой среде. Впервые описанная в 1979 г. общая реакция расщепления изоксазолинов в β-оксикетоны или продукты их дегидратации — α,β-ненасыщенные кетоны впоследствии получила широкое распространение в различных методических модификациях. Считается, что в присутствии сильной кислоты обеспечивается стереоспецифичность раскрытия цикла. Наблюдаемое в случае 3,4,5-замещенных изоксазолинов нестереоспецифическое расщепление связано с тем, что при наличии объемного заместителя при атоме С(3) уменьшается скорость гидролиза оксиимина XXXIII и через таутомерное превращение последнего в енамин возможна эпимеризация при С(4).

При восстановлении на никеле Ренея изоксазолинов сложного строения оказалось, что в случае соединений, имеющих чувствительные к восстановлению заместители, большие преимущества имеет проведение реакции при значениях рН 5 . 7; при этом расщепление не осложняется побочными процессами. Заслуживают внимания методические разработки с использованием борной кислоты и других соединений бора в качестве кислотных агентов, что гарантирует сохранность чувствительных к кислотам защитных групп — ацетильной, тетрагидропиранильной, силильной. Для сохранения чувствительных к восстановлению и кислотам групп предложена методика озонолитического расщепления изоксазолинов.

2. Применение экзотических восстанавливающих систем оправдано при наличии в изоксазолине непредельных заместителей, поскольку все методики гидрогенолиза с использованием никеля Ренея не обеспечивают сохранность непредельных группировок. В последнее время предложены новые восстановители — Мо(СО)6, Fe(CO)5,Н2/Rh-Al, имеющие существенные преимущества и отличающиеся большей селективностью действия.

Многочисленными исследованиями установлено, что расщепление изоксазолинов в оксикетоны происходит без обращения конфигурации и формально стереоспецифично от исходного олефина. Таким образом, геометрия олефина непосредственно транслируется в геометрию конечного алициклического соединения.