Такой стереоконтролируемый двустадийный способ получения альдольного фрагмента привлекателен для использования в органическом синтезе. Удобный путь к различным типам полифункциональных молекул открывает расщепление 3,4,5-функционально-замещенных изоксазолинов. Для их синтеза используют как нитрилоксиды, имеющие гидрокси-, алкокси-, циано-, алкоксикарбонильные заместители, так и α-функцйонализированные олефины. Так, разработаны синтезы β-оксикислот XXXVII из защищенных нитроспиртов через 3-алкоксиметилизоксазо-лины XXXVIII. Для этой цели также применяли бензолсульфонилнитрилоксид, в дальнейших превращениях бензолсульфогруппа легко заменяется на метоксигруппу. Недавно предложен более простой вариант синтеза — через 3-галогенизоксазолины XXV.

При использовании цианонитрилоксида и карбэтоксинитрилоксида разработаны методы получения оксинитрилов: 3-алкоксикарбонилизоксазолины XXXIX легко омыляются в 3-карбоксиизоксазолины, последние могут пиролизоваться с одновременным расщеплением в оксинитрилы XL.

Метод цис-циангидроксилирования предложен недавно и на основе 3-бензолсульфонилизоксазолинов.

3-Алкоксикарбонилизоксазолин XLI расщепляется диазометаном до Y-оксикислоты XLII, которая под действием трифторуксусной кислоты рециклизуется в лактон XLIII.

3-Изоксазолиновые кислоты XLIV под действием цинка в уксусной кислоте расщепляются по обычной схеме, однако присутствующая карбоксигруппа обусловливает циклизацию промежуточного оксиимина XLV в лактон XLVI, который затем восстанавливается в XLVII и ацилируется с образованием N-ацетиламинолактона XLVIII.

Разработан метод, с помощью которого из 3-гидроксиметилизокса-золинов XLIX через оксикетоны получают α-метиленлактоны.

Препаративные методы синтеза циклических кетодиолов LII и енкетолов LIII, являющихся ключевыми соединениями в полном синтезе стероидов, простаноидов и других биологически активных молекул, представляют собой пример изоксазольного метода функционализации циклоалканов.

В изоксазольных схемах синтеза простаноидных предшественников — метиленциклопентанонов ключевой стадией является расщепление из-оксазолинов LIV и LV гидрированием над Ni-Ra в мягких условиях с образованием оксикетонов и последующей дегидратацией их в α,β-не-предельные кетоны LVIa, LVI6.

Разработана схема синтеза функционализированных предшественников простаноидов LIX, LXII, в которой ключевыми реакциями являются образование и расщепление изоксазолинов LVII, LX и конденсация γ-кетоальдегидов LVIII или дикетонов LXI.

Аналогичный подход был применен для синтеза простаноидных синтонов исходя из диэтилацеталя акролеина. Изоксазольный метод генерирования оксикетонного фрагмента широко используется в синтезе других природных соединений и их аналогов. Образцовым примером использования всех этапов изоксазольной стратегии в. синтезе природных соединений является полный синтез бластмицинона, когда подбор субстратов и реагентов обеспечил проведение реакций в условиях стереоконтроля. При использовании нитрилоксида с α-асимметрическим центром и алкена с алкоксизаместителем в аллильном положении осуществлен стереоселективный синтез изо-сазолина, который после алкилирования был гидрогенолизом превращен в оксикетон с заданной стереохимией в α'-, α-, β- и -γ-центрах.

2.3.4. Восстановительное расщепление 2-изоксазолинов в γ-аминоспирты.

Гидрогенолиз изоксазолинов в аминоспирты — ключевая стадия синтеза многих природных соединений, таких, как оксиаминокислоты, моносахара и другие. Предполагают, что в зависимости от природы Восстанавливающего агента расщепление изоксазолина в аминоспирт может идти через оксиимин или изоксазолидин LXIII. Первый путь представляет собой гидрогенолиз цикла в оксиимин, дальнейшее восстановление которого приводит к аминоспирту XXXV. Второй путь предусматривает предварительное полное насыщение цикла, которое практически может быть осуществлено через его метилирование с образованием изоксазолиниевой соли и восстановлением в изоксазолидин LXIII гидридом металла. Для расщепления изоксазолидина используют амальгаму алюминия в водных растворах.

Подробно исследована стереохимия превращений замещенных изоксазолинов в аминоспирты, стереоселективность различных восстанав­ливающих агентов и другие факторы стереоконтроля реакции. Наилучшим восстановителем, как с точки зрения выхода аминоспирта, так и селективности, оказался алюмогидрид лития, способствующий «эритро»-селективности реакции.

Стереоселективность литийалюмогидридного восстановления заметно снижается при взаимном 4,5-грсшс-р'асположении заместителей в гетероцикле и увеличивается при наличии алкоксизаместителей при атоме С(5). При переходе от гидрокси- к алкоксизаместителю стереоселективность заметно возрастает (ср. LXVIII и LXXII; LXX и LXXI). Для алкильных и арильных заместителей при С(5) обнаружен анти-ориентирующий эффект, заместители с гидроксигруппой являются син-ориентантами. Маленький по объему реакционноспособный алюмогидрид лития чувствителен к строению и объему заместителей гетероцикла потому, что координируется за счет хелатирования лития и кислорода цикла, при этом алюминий и водород размещаются над связью С—N с наиболее доступной стороны и увеличивается общая анти-стереоселективность процесса восстановления. В субстратах, имеющих алкильные и фенильные заместители, анти-направление контролируется размером заместителя и можно предположить переходное -остояние (Е) для переноса водорода из алюминат-аниона. В случае субстратов с гидроксифункциями возникает дополнительный координационный комплекс, и гидридный перенос предпочтительнее из алкокси-алюминатного комплекса (F), поэтому заместители такого рода являются син-ориентантами.

Высокая диастереоселективность наблюдается при восстановлении изоксазолинов, имеющих при атоме С(5) диоксолановую группировку, а также фуро- и дигидрофуроизоксазолинов, в которых кисло­родсодержащий заместитель жестко закреплен в [3.3.0] бициклической системе. Исследована также степень асимметрической индукции заместителей цикла в условиях литийалюмогидридного восстановления и установлено, что гидроксиметильные заместители при атомах С(3) и С(5) уменьшают степень асимметрической индукции, при этом наибольшее влияние оказывает заместитель при С(5) [86, 90]. Сравнением эффектов заместителей при С(4) и С(5) также выявлено преобладающее влияние заместителя при С(5): 1,3-индукция преобладает над 1,2-индукцией. Диоксолановый заместитель, способствуя стереоселективному раскрытию цикла, вызывает уменьшение степени асимметрической индукции.

Исследование процесса последовательного восстановления через изоксазолидин показало, что восстанавливающие агенты средней силы (NaBH4) или очень реакционноспособные объемные агенты (L-селектрид) нечувствительны к заместителям цикла, но при этом подходят к молекуле изоксазолина с наиболее доступной стороны. Восстановление изоксазолинов водородом в присутствии амальгам происходит нестереоспецифично — по-видимому, из-за первоначального разрыва цикла по связи N—О с последующим восстановлением связи C—N. Такое же нестереоспецифическое раскрытие, приводящее к стерео-изомерной смеси аминоспиртов (3:2), наблюдается и при гидрировании над катализатором Адамса.