Классическим представителем наркотических анальгетиков - опиатов - является морфин, выделенный из опийного мака еще в 1803 году. Морфин - основной алкалоид опийного мака, где его содержание колеблется от 3 до 23% (3, 4, 24, 25).

В последние годы уточнены терминологические критерии, согласно которым болеутоляющие соединения, содержащиеся в соке опийного мака принято называть опиатами, вещества другого химического строения, близкие по фармакологическим эффектам к опиатам, - опиоидами или опиатоподбными веществами (25, 26, 29).

По избирательности и характеру их влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяются на несколько групп: морфиноподобные агонисты - морфин и его производные, промедол, фентанил и его производные, метадон, эторфин, трамадол; смешанные агонисты - антагонисты - пентазоцин, налбуфин, налорфин, корфанол; частичные (парциальные агонисты) - бупренорфин (1, 3, 29, 30, 31)

Формулы наркотических анальгетиков: (1, 3)

Нейрональные механизмы болеутоляющего действия наркотических аналгетиков и опиоидных пептидов

Современные представления о нейрофизиологии боли со всей очевидностью предопределяют, что аналгетический эффект опиатов и опиоидов представляет собой, по сути, результирующую их действия на различных уровнях центральной нервной системы (2, 4). Следует отметить, что появившиеся 6 - 8 лет назад данные о периферическом меха­низме их болеутоляющего действия не подтверждаются исследо­ваниями последних лет, в которых убедительно показано, что морфин и фентанил не изменяют активность полимодальных ноцицептивных С-волокон ни при внутривенном введении, ни при аппликации на афферентные нервы (1, 32, 33, 34). В настоящее время следует считать общепризнанным, что пере­дача ноцицептивных сигналов первично изменяется уже на уровне спинного мозга и что сегментарные механизмы действия опиатов и опиоидов играют существенную роль в реализации их болеутоляющего эффекта (34, 35, 36).

Избирательные влияния опиатов на ноцицептивные ответы соответствуют хорошо известным клиниче­ским данным об уменьшении перцепции боли без изменения других сенсорных ощущений (34, 36, 37).

Угнетающее действие опиатов и опиоидных пептидов на нейрональную активность спинного мозга может реализоваться раз­личными механизмами (29). Установлено, что значительное угнете­ние клеток V слоя под влиянием морфина происходит лишь тогда, когда он вводится в область желатинозной субстанции (1, 17, 34, 37, 38). При введении в желатинозную субстанцию- энкефалин, в отличие от морфина, угнетал ответы клеток V слоя не только на ноцицептивную, но и на неноцицептивную стимуляцию и даже уменьшал их спон­танную активность (1, 17, 36).

Болеутоляющий эффект опиатов и опиоидов при внутривенном введении может значительно варьи­ровать, что, по-видимому, обусловлено различной ролью сегментарного компонента анальгезии у отдельных препаратов (24, 26). Так, бупренорфин, у которого при парентеральном введении анальгетическая активность в 1000 раз выше, чем у морфина, при ин­тратекальном введении вызывает аналгезию, равную морфиновой (1, 4, 8, 38). Весьма вероятно, что болеутоляющее действие бупренорфина в большей степени по сравнению с морфином реализуется на супрасегментарном уровне, поскольку при микроинъекции в периакведуктальную область он вызывает анальгезию в 1000 раз большую, чем морфин (1, 8, 13, 36). Кроме того, зна­чение сегментарного компонента в механизме болеутоляющего действия опиатов при субарахноидальном их введении должно оцениваться весьма осторожно, поскольку анальгезия в этих слу­чаях возникает в результате достаточно высокой локальной кон­центрации опиатов и может варьировать у отдельных препара­тов в зависимости от их липофильности, как было показано в от­ношении морфина и петидина (1, 36, 37, 39, 40, 41).

Болеутоляющее действие опиатов при системном введении обусловлено их влиянием как на сегментарном, так и супрасегментарном уровнях, причем в последнем случае изменяются влияния, регулирующие формирование восходящего ноцицептивного потока в спинном мозге (36, 39, 41, 42). О сегментарном действии си­стемно введенных опиатов свидетельствуют данные о сохране­нии их анальгетического эффекта после перерезки дорсолатеральных канатиков спинного мозга или после полной спинали­зации. Показано, что морфин, промедол, фентанил, пентазоцин, дозозависимо и налоксонобратимо угнетали флексорный рефлекс и импульсную активность в вентролатеральных трактах спинного мозга (1, 41, 43).

Обычно аналгетический эффект опиатов и опиоидных пептидов объясняют их постсинаптическим действием (44, 45). Как показано с использованием метода внутриклеточной регистрации, опиаты и опиоиды вызывают гиперполяризацию мембраны как нейро­нов заднего рога спинного мозга, так и нейронов мезентериального сплетения и реснитчатого ганглия in vitro ( 1, 41, 45, 46). Кроме того, наркотические анальгетики и опиоиды налоксонобратимо устраняли деполяризацию и увеличение проводи­мости мембраны, вызванные глутаматом и ацетилхолином (45, 46, 47, 48). С другой стороны, уже сам факт из­бирательного угнетения ответов клеток заднего рога спинного мозга на ноцицептивные стимулы дает основание полагать, что оно обусловлено влиянием анальгетиков и на пресинаптическом уровне. Кроме того, известно, что опиатные рецепторы в спин­ном мозге локализуются не только пост - , но и пресинаптически ( 1, 48, 49, 50).

Однако данные об электрофизиологических проявлениях пресинаптического действия опиатов, лежащего в основе их болеутоляющего эффекта, довольно противоречивы, что в первую очередь определяется разнообразием представлений о пресинаптических механизмах формирования восходящего ноцицептивного потока на сегментарном уровне (50, 51, 52, 53) .

Болеутоляющее действие опиатов и опиоидных пептидов реа­лизуется и на супрасегментарном уровне за счет нарушения про­ведения возбуждения по диффузной афферентной системе на уровне таких ее основных релейных звеньев, как ретикулярная формация ствола головного мозга и среднего мозга (52, 53, 54, 55).

Принципиальным механизмом специфического болеутоляю­щего действия опиатов и опиоидов следует считать угнетение нейронов, связанных с ноцицептивной афферентацией, и сниже­ние их активации через конвергирующие на них высокопорговые ноцицептивные входы (46, 49). Так, электрофоретическое подведение морфина и метэнкефалина всегда стереоспецифически и налоксонобратимо угнетает активность нейронов голубого пятна, которое имеет большую плотность опиатных рецепторов и участвует в регуляции болевой чувствительности (1, 3, 46, 54, 55, 56, 57).

Можно считать, что в последние годы в целом сформулиро­вано представление о болеутоляющем действии опиатов и опиоидов и достигнуто общее понимание излишней категоричности существовавших ранее контраверсий об исклю­чительно сегментарных или супрасегментарных механизмах опиатной аналгезии (56, 57, 58, 59, 60, 61). Предложено достаточно много функциональ­ных схем, согласно которым эта анальгезия формируется как за счет непосредственного угнетения релейных нейронов спинного мозга и особенно их активации через высокопороговые ноцицептивные входы, так и в результате усиления опиатами нисходящего торможения с различных антиноцицептивных структур центральной нервной системы (1, 55, 56, 57, 58, 59)