Влияние опиатов и опиоидов на аналгетические системы головного мозга

Одним из наиболее дискуссионных и наиболее уязвимых мест гипотезы о реализации опиатной анальгезии через эндогенные болеутоляющие системы является положение о способности опиатов усиливать нисходящее торможение и о способах этого усиления с учетом общеизвестных данных об отсутствии у них непосредственного активирующего действия на нейрональную активность (60, 62, 63, 64, 65).

Большинство гипотез о способности анальгетиков усиливать нисходящее торможение базируется на известной общности про­явлений стимуляционной и опиатной анальгезии, хотя эта общ­ность не позволяет судить об их тождественности по сути (1, 66, 67). Кроме того, в электрофизиологических исследованиях отправной точ­кой интерпретации действия опиатов на нисходящее торможе­ние невольно служило допущение об идентичности нисходящего контроля сегментарных флексорных рефлексов и активности сег­ментарных нейронов, формирующих восходящий нецицептивный поток (3, 66, 67). Поэтому неудивительно, что некоторые данные о дей­ствии опиатов не укладываются в рамки существующих гипотез (1, 3, 55, 56, 68). Так, было показано, что морфин в минимальных анальгетиче­ских дозах в большей степени угнетал ответы нейронов V слоя и активность в антеролатеральных столбах спинного мозга, вы­званные брадикинином (1, 55, 56, 69).

В работах последнего времени не находит подтверждения и устоявшееся представление о реализации нисходящего торможения, усиливаемого морфином ,через дорсолатеральные канатики спинного мозга (1, 55, 56, 70).

Дискуссионность гипотезы об усилении опиатами нисходя­щего торможения не уменьшилась и после того, как была предложена ее новая модификация (1, 70, 71), в которой специально сделан акцент на то, что опиаты и эндогенные опиоиды не активируют нейроны антиноцицептивных зон голов­ного мозга, а уменьшают в этих зонах тормозные процессы, т. е. оказывают растормаживающее действие, которое проявляется как усиление нисходящего торможения (1, 3, 70, 72, 73).

Принципиально новое объяснение формированию опиатной анальгезии дали Д. Ле Барс и соавт. (1983, 1987) (1). Их модель регуляции болевой чувствительности предполагает, что ее усиление (гиперальгезия) или угнетение (гипоальгезия) обусловлены фармакологической модуляцией активности нейронов спинного мозга ко­торые высокочувствительны к морфину в малых дозах, еще не влияющих на передачу ноцицептивных сигналов на сегментарном уровне (1). Согласно их гипотезе, боль возникает тогда, когда создается определенная контрастность между сигналами ноцицептивных и неноцицептивных нейрональных пулов, запус­кающих процессы перцепции боли. Опиатная аналгезия может возникать в результате уменьшения контрастности восходящего сигнала двумя способами: 1) за счет усиления исходной неноцицептивной активности нейронов, которое происходит под влия­нием опиатов в малых дозах 2) за счет непосредственного угнетения опиатами в больших дозах передачи ноцицептивной информации на сегментарном уровне (1). Суммация супрасегментарного и сегментарного эффектов опиатов приводит к большему уменьшению контрастности сигналов и, следовательно, к усилению анальгезии (1).

Представленная схема формирования болеутоляющего действия морфина, несмотря на ее новизну и привлекательность, как и любая другая, не может объяснить все многообразие про­явлений феномена опиатной анальгезии (73, 74, 75, 76). Неясно, как впишутся в рамки этой схемы болеутоляющие свойства других опиатов и опиоидных пептидов, отличающихся большей селективностью к определенным типам опиатных рецепторов (75, 76, 77).

Таким образом, вся совокупность полученных данных свидетельствует о том, что болеутоляющее действие разных опиоидов опосредуется различными механизмами и уровнями центральной нервной системы (1, 75, 76, 78, 79). Более того, можно считать, что каждый агонист определенного типа опиатных рецепторов имеет своеобразную, присущую только ему, последовательность вовлечения нейрональных суб­стратов и нейрофизиологических механизмов, формирующих его болеутоляющее действие (79, 80, 81, 82). Весьма вероятно, что отдельные про­цессы опиоидергической регуляции боли реализуются через раз­личные типы опиатных рецепторов и что m-, б- и c - рецепторы в неодинаковой степени и весьма дифференцированно включа­ются в механизмы, модулирующие ноцицептивную информацию на супра- и сегментарном уровнях, определяющие интенсив­ность восходящего болевого потока и его нисходящую регу­ляцию (1, 79, 80, 81, 82, 83).

Существенное значение в формировании опиатной анальгезии имеет изменение восходящих влияний эндогенных анальгетических зон головного мозга (83, 84, 85,86).

Нейрохимические основы болеутоляющего действия аналгетиков и опиоидных пептидов.

Серотонинергические механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидов.

Роль серотонинергических механизмов в реализации опиатной анальгезии активно исследуется уже в течение нескольких лет (1, 48, 50, 86,87). Казалось бы, что в этом вопросе достигнута определенная ясность, поскольку в виде общепринятой схемы считалось, что все воздействия, усиливающие серотонинергическую медиацию, увеличивают морфинную аналгезию, а угнетающие - ее ослаб­ляют (1, 84, 85). В работах О. Berge и соавт. (1983), S. Dennis и P. Melzack (1980) обобщены основные данные об изменениях морфиновой анальгезии, определяемой в различных экспериментальных тестах, при изменении серотонинергической медиации (1).

Предполагается, что серотонинергическая медиация играет существенную роль в реализации анальгетического действия морфина только на супрасегментарном уровне и не имеет су­щественного значения в том компоненте его анальгетического эффекта, который обусловлен воздействием на спинной мозг (1, 56, 57,76) .

Ускоре­ние синтеза серотонина под влиянием морфина может быть обусловлено и повышением уровня триптофана, поскольку мор­фин изменяет соотношение связанного и свободного триптофана в плазме и увеличивает содержание серотонина (1, 76, 77, 78). Весьма инте­ресное предположение высказали F. Godefroy и соавт. (1980), согласно которому морфин может активировать синтез серото­нина за счет воздействия на опиатные рецепторы (41, 56, 57, 82). Они пола­гают, что в этом процессе есть опиоидергическое звено, посколь­ку увеличение синтеза серотонина из триптофана блокировалось налоксоном и в то же время налоксон практически не изменял уровень триптофана в головном мозге (1, 41, 42, 78, 86). Несмотря на то, что не­однократно было показано ускорение кругооборота серотонина под влиянием морфина, очень мало обращалось внимания на два весьма существенных для интерпретации этих данных об­стоятельства. Во-первых, во всех исследованиях морфин вво­дился, как правило, в одной дозе и, как правило, в сверханалгетической, хотя известно, что существует прямая зависимость между концентрацией морфина в головном мозге и его аналгетическим эффектом. Во-вторых, практически не исследовались зависимость и корреляция биохимических эффектов морфина от его уровня в центральной нервной системе (1, 3, 41, 56, 57, 58, 60).