Причины нерасхождения хромосом остаются неясными. Известный факт связи между нерасхождением хромосом (особенно хромосомы 21) и возрастом матери до сих пор не имеет однозначной интерпретации. Некоторые исследователи полагают, что это может быть связано со значительным промежутком времени между конъюгацией хромосом и образованием хиазм, которые происходят у плода женского пола, т.е. достаточно рано и с расхождением хромосом в диакинезе, наблюдающемся у женщин в детородном возрасте. Следствием старения ооцитов могут быть нарушение образования веретена и другие нарушения механизмов завершения мейоза I. Рассматривается также версия об отсутствии образования хиазм в мейозе I у плодов женского пола, которые необходимы для последующего нормального расхождения хромосом [4].

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМА ДАУНА

2.1 Клинико-цитогенетические характеристики синдрома Дауна

Синдром Дауна, трисомия 21 (рис. 2.1), — наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорождённых равна 1:700—1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы у родителей одинакового возраста. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца (рис. 2.2).

С возрастом существенно возрастает вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения дедетей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30—35 лет, среди всех рожающих). Это распределение меняется иногда в течение 2—3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). В связи с уменьшением в 2 раза числа женщин, рожающих после 35 лет, в последние 15 лет в Белоруссии и России число детей с синдромом Дауна снизилось на 17—20%. Увеличение частоты с увеличением материнского возраста известно, но в то же время необходимо понимать, что большинство детей с синдромом Дауна рождены матерями, возраст которых младше 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению со старшей группой.

В литературе описана «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определённые промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос).

Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Однако основную долю (94—95%) составляют случаи простой полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. При этом материнский вклад нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 80%, а отцовский — только 20%. Причины такой разницы неясны. Небольшая (около 2%) доля детей с синдромом Дауна имеет мозаичные формы D7+21/46). Примерно 3—4% больных с синдромом Дауна имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей и 50% — транслокации, возникшие de novo.

Соотношение мальчиков и девочек среди новорождённых с синдромом Дауна составляет 1:1.

Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врождённые пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и др. Дети с синдромом Дауна рождаются в рок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8—10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны при рождении, в последующем они проявляются более чётко. Квалифицированный педиатр ставит правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), круглое уплощённое лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины (рис. 2.3) [2].

На трёх рисунках представлепредставлены фотографии детей разного возраста, и у всех имеются арактерные черты и признаки дизэмбриогенеза. Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врождённый порок сердца, клинодактилия, характерные изменения дерматоглифики (четырёхпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони — рис. 2.4, две кожные складки вместо трёх на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки ЖКТ наблюдаются редко. Частота какого-либо симптома в 100% случаев, кроме низкого роста, не отмечена.

В табл. 2.1 и 2.2 представлена частота внешних признаков синдрома Дауна и основных врождённых пороков внутренних органов.

Диагноз синдрома Дауна ставится на основании частоты сочетания нескольких симптомов. Следующие 10 признаков наиболее важны для постановки диагноза, наличие 4—5 из которых достоверно указывает на синдром Дауна:

1) уплощение профиля лица (90%);

2) отсутствие сосательного рефлекса (85%);

3) мышечная гипотония (80%);

4) монголоидный разрез глаз (80%);

5) избыток кожи на шее (80%);

6) разболтанность суставов (80%);

7) диспластичный таз G0%);

8) диспластичные (деформированные) ушные раковины D0%);

9) клинодактилия мизинца F0%);

10) четырёхпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) на ладони D0%).

Большое значение для диагностики имеет динамика физического и умственного развития ребёнка. При синдроме Дауна и то и другое задерживается. Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего. Задержка в умственном развитии достигает имбецильности, если не применяются специальные методы обучения. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент умственного развития (IQ) у разных детей широко варьирует (от 25 до 75).

Реакция детей с синдромом Дауна на факторы окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен авитаминоз [6].

Врождённые пороки внутренних органов, сниженная приспособленность детей с синдромом Дауна часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет. Следствием изменённого иммунитета и недостаточности репарационных систем (для повреждённой ДНК) являются лейкозы, часто встречающиеся у больных с синдромом Дауна.

Дифференциальная диагностика проводится с врождённым гипотиреозом, другими формами хромосомных аномалий. Цитогенетическое исследование у детей показано и при подозрении на синдром Дауна, и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников.